Prionske hronike: Kako su lude krave osvojile Nobela

Još početkom 18. veka ovčari su opisali zaraznu bolest među merino ovcama koja uzrokuje promenu ponašanja, nekontrolisano lizanje krzna i udaranje glavom o ogradu sa krajnjim fatalnim ishodom u periodu do 2 godine. Bolest je dobila ime skrepi od engleske reči ''to scrap'' (češati se) i bila je prva otkrivena transmisivna (prenosiva) spongiformna encefalopatija (TSE). Termin spongiformna encefalopatija označava karakteristične promene u mozgu sunđerastog izgleda sa pratećim gubitkom neurona.

Skoro 200 godina kasnije, 1920. godine, neurolozi Krojcfeld i Jakob su opisali prvi slučaj sličnog oboljenja nepoznate etiologije kod ljudi. Bolest je nazvana Krojcfeld-Jakobova bolest (KJB; engl. Creutzfeld-Jacob disease), a na osnovu patohistoloških promena svrstana je u grupu TSE zajedno sa skrepi. Kasnije je opisano i oboljenje krava sa sličnim simptomima nazvano goveđa spongiformna encefalopatija poznatija i kao bolest ludih krava (engl. Mad cow disease) i takođe svrstano u grupu TSE.

Znajući da bakterije i virusi kao izazivači infektivnih bolesti sadrže nukleinske kiseline, naučnici su dugo pratili pogrešan trag pokušavajući da otkriju nukleinske kiseline potencijalnog uzročnika TSE u uzorcima obolelih ljudi i životinja. U nedostatku drugih odgovora i zbog dugačkog perioda inkubacije bolesti iz grupe TSE su svrstane u grupu sporih virusnih infekcija. Tek 1944. godine škotski veterinar W.S. Gordon je testirao ovu teoriju i izdvojio materijal iz mozga i slezine inficiranih životinja i tretirao ga formalinom kako bi inaktivisao nukleinske kiseline potencijalnog uzročnika. Zatim je tretirane uzorke koristio za inokulaciju zdravih životinja, koje su dve godine kasnije obolele i uginule od skrepija. Gordonovo istraživanje podstaklo je ostale savremenike iz oblasti da istražuju stabilnost uzročnika skrepija. Oni su zaražene materijale tretirali visokim temperaturama i pritiscima, jonizujućim i UV zračenjem i svim drugim do tada poznatim metodama za inaktivaciju virusa i bakterija. Međutim, svaki pokušaj je bio bezuspešan i rezultirao oboljevanjem inokuliranih životinja.

Naučnik Griffith je 1967. godine predložio proteinsku prirodu uzročnika skrepija i teorijy  kako patogeni protein može da se umnožava bez genetskog materijala. Njegova tvrdnja je bila potpuna suprotnost Krikovoj centralnoj dogmi molekularne biologije (DNK→RNK→protein) formiranoj samo par godina pre, zbog čega nije prihvaćena u široj naučnoj javnosti.

Međutim, američki neurolog i biohemičar Stenli Prusnijer prihvatio je i testirao Grifitovu teoriju primenjujući metode za inaktivaciju proteina u inficiranom materijalu, u čemu je i uspeo 1982. Patogeni protein je nazvao PRION, izvedeno od sintagme ''proteinska infektivna čestica'' (engl. proteinaceous infectious particle). Prusnijer je zbog svog otkrića priona kao glavnog uzročnika TSE i dodavanja potpuno nove klase infektivnih agenasa među bakterije, viruse, gljivice i parazite, 1997. godine osvojio i Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu.

                Danas znamo da su prionske bolesti retka, prenosiva i nažalost fatalna neurodegenerativna oboljenja, koja se kod ljudi manifestuju demencijom (infektivne demencije) kao dominantnim simptomom. Patogeneza podrazumeva mutaciju gena za normalno prisutan celularni prionski protein (PrPc) što dovodi do stvaranja abnormalnog proteina identične primarne ali različite sekundarne strukture, označenog kao PrPsc. Glavna promena je na nivou posttranslacione modifikacije, kada PrPsc sadrži veći broj β nabranih ploča od običnog PrPc. Ovakva izoforma ima sposobnost da se veže za normalni PrPc prisutan u ćeliji i u njemu izazove identične konformacione promene tj. da ga prevede u PrPsc. Ovi izmenjeni proteini se međusobno grupišu u amiloidne nerastvorljive agregate koji su otporni na dejstvo proteaza. Unutarćelijsko nagomilavanje ovih agregata uzrokuje degeneraciju i smrt neurona.

 

Autor: Milica Mladenović, CSNIRS

 

Literatura:

1. Ceciliani F, Pergami P. Infective proteins: the prion puzzle. Curr Protein Pept Sci. 2001;2(3):191–204.

2. Marković D, Marković M. Prioni i prionske bolesti. Glas. pul. boln. 2004.

3. Zabel MD, Reid C. A brief history of prions. Pathog Dis. 2015; 73(9):ftv087.

4. Prion Diseases | CDC : https://www.cdc.gov/prions/index.html. Pristupljeno: 23.2.2014.

5. Sitammagari KK, Masood W. Creutzfeldt Jakob Disease. U: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

6. Cobb M. 60 years ago, Francis Crick changed the logic of biology. PLoS Biol. 2017. 18; 15(9):e2003243.