Nobelova nagrada za medicinu ili fiziologiju 2023

Nobelova nagrada za medicinu ili fiziologiju ove godine dodeljena je za „Otkrića u vezi sa modifikacijama nukleozidnih baza koje su omogućile razvoj iRNK vakcine protiv COVID-19“ naučnicima Katalin Kariko i Druu Vajsmanu. Prvi radovi o saznanjima o upotrebi nukleinskih kiselina u imunizaciji na miševima datira iz 1990-ih godina. Prednosti koje su zabeležene u odnosu na do tada konvencionalne vakcine su da je njihova proizvodnja jednostavnija, jeftinija, pružaju široku mogućnost izmena, odnosno izmena ciljanih antigena, kao i da aktiviraju i celularnu imunost (CD8+ T-ćelije). Isprva se smatralo da bi DNK vakcine bile bolje za humanu primenu, ali su rezultati in vivo istraživanja primene na životinjama u odnosu na humanu populaciju bili nezadovoljavajuće. Iako stabilniji molekul, DNK svakako da bi morala da bude sprovedena kroz celularnu i jedarnu membranu, u odnosu na iRNK čije ispoljavanje se obavlja u citoplazmi, te se stoga prešlo na RNK kao bolje rešenje. Takođe, RNK nema sposobnost integracije u genom domaćina pa se smatra bezbednom za primenu. Sledeći cilj bio je adekvatan transport RNK u ćelije. Najpre su korišćeni adenovirusni vektori; međutim, kako se razvijao imunski odgovor i na proteine nosača, to nije bilo adekvatno za dugoročnu primenu. Vektor je čestica, najčešće virusnog porekla, koja sadrži kapsid bez originalnog genoma, koji je zamenjen sintetskom RNK/DNK od interesa. Time je omogućeno vezivanje kapsida za ćeliju i unos željenog genetičkog materijala bez rizika od nastanka bolesti koju virus čiji je kapsid izaziva. Zatim su aplikovane čiste RNK, ali su one bile nestabilne i brzo razgrađene. Najadekvatnija je bila primena katjonskih lipozomalnih vezikula koje su gradile stabilan kompleks sa negativno naelektrisanom RNK. Međutim, kod ljudi je ovaj metod izazivao neželjene efekte i dolazilo je do dejonizacije lipida pri fiziološkoj pH. Usledila je optimizacija lipidnih nanopartikula od 4 komponente: katjonski lipid, pomoćni lipid, holesterol i polietilen glikol. Kariko i Vajsman su upravo ovu metodu koristili za vakcinu protiv COVID-19, jer indukuje sintezu IL-6 uz dodatak hemaglutinina virusa influence koji indukuje CD4+ T-ćelije i time pojačava humoralni odgovor. Kariko i Vajsman su 2005. godine ispitivali uticaj RNK sa modifikovanim bazama na humane dendritske ćelije (in vitro). Najpotentnija je bila zamena uridina N1-metil-pseudouridinom (m1ψ) koja je povećala indukciju sinteze citokina i potentniju sintezu antigena, a takođe povećava stabilnost RNK. Većina RNK koje se koriste u vakcinama su dvostrukog lanca (double stranded RNA-dsRNA) koje se dobijaju in vitro transkripcijom i prečišćavanjem HPLC- om (High-preformance liquid chromatography) ili celuloznim filterima. Farmaceutske kompanije su 2010. godine počele rad na proizvodnji iRNK vakcina protiv tumora i različitih virusnih infekcija (Zika virus, HIV-1, RSV, MERS-CoV, SARS-CoV-2). Pandemija COVID-19 je ubrzala kako sekvenciranje genoma SARS-CoV-2 virusa, tako i razvoj iRNK vakcina koja su odobrene za godinu dana. Faza 3 kliničkih istraživanja pokazala je visoku zaštitu protiv teških oblika COVID-19 infekcija: 95% za Pfizer/Biontech i 94% za Moderna-u. Follow-up studije su pokazale da imunitet kratko traje, pa su potrebne dodatne, “booster” doze. Pokazano je da vakcine spašavaju živote i sprečavaju tešku kliničku sliku. O dobitnicima: Katalin Kariko je mađarska biohemičarka. Doktorirala je na Univerzitetu u Segedinu, a istraživanja je nastavila na Institutu za bioheniju Centra za biološka istraživanja i Univerzitetu Templ. Od 1990. godine se bavi istraživanjem genske terapije iRNK na Univerzitetu u Pensilvaniji. Dru Vajsman je američki lekar i profesor imunologije na Univerzitetu u Pensilvaniji. Doktorirao je na Univerzitetu u Bostonu. Godine 1997. započinje istraživanja RNK i biologije urođenog imunskog sistema na Univerzitetu u Pensilvaniji, gde kasnije postaje i profesor. Autor: Anja Stanojlović