Цитомегаловирус и његова бројна лица

Хумани цитомегаловирус (енгл. cytomegalovirus, CMV) је члан вирусне подфамилије Betaherpesvirinae из породице Herpesviridae. Откривен 1950-их година двадесетог века. Ради се о убиквитарном вирусу који је назив добио по томе што инфициране ћелије домаћина бивају увећане, тј. постају цитомегаличне. Преваленца серопозитивности варира у свету од 60 до 100%, и већа је у социоекономски неразвијеним земљама, код присутне пренасељености што олакшава преношење вируса блиским контактом. У Сједињеним Америчким Државама, CMV серопреваленција износи око 50% међу одраслима, иако је већа код жена, старијих особа и оних са нижим приходима.

Трансмисија вируса дешава се директним и сексуалним контактом, парентералним путем или вертикално са мајке на плод у току трудноће и порођаја, али и трансфузијом крви и трансплантацијом органа. Примарна инфекција се најчешће дешава у раном детињству, а у највећем броју случајева је асимптоматска, мада се може испољити и у форми атипичне мононуклеозе. Након примарне инфекције, геном CMV перзистира у бројним ћелијама домаћина, најчешће не продукујући вирусне партикуле, односно остаје у латентном стању, задржавајући могућност реактивације у случају када постоји супресија имунског система домаћина.

Наиме, код имунокомпромитованих пацијената подвргнутих трансплантацији солидних органа (енгл. solid organ transplantation, SOT) или алогеној трансплантацији матичних ћелија хематопоезе (енгл.  allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT), реактивација CMV је честа. Разлог томе је чињеница да пацијент мора да прима дуготрајну имуносупресивну терапију. Код трансплантације солидних органа, као што је трансплантација бубрега, срца, јетре, плућа, најризичнија ситуација је кад је пацијент CMV серонегативан, а донор серопозитиван пре саме трансплантације. Тада долази до CMV реактивације у самом трансплантираном органу, што може да доведе до његовог одбацивања. Супротно томе, код allo-HSCT најризичнија је ситуација када је донор серонегативан, а пацијент прималац серопозитиван. У таквој ситуацији долази до тзв. инфекције “наивног” калема тј. примарне инфекције трансплантата са ризиком да дође до одбацивања трансплантата или слабог функционисања истог.  Наиме, у тој ситуацији у самом трансплантату нису присутни специфични Т цитотоксични лимфоцити донора настали као резултат присуства CMV у организму донора. Стога у прва три месеца након allo-HSCT када у организму пацијента није дошло до почетне реконституције имунског система, а нарочито специфичних CD8+ Т лимфоцита, долази до реактивације CMV. Цитомегаловирусна инфекција код примаоца трансплантата може бити асимптоматска или се може развити симптоматска болест типа пнеумоније, хепатитиса, гастроентеритиса, ретинитиса и енцефалитиса, при чему се болест мозе развити као рана или касна компликација након трансплантације.

Све већи успех антивирусне терапије је смањио инциденцију CMV болести на приближно 10% у првој години након трансплантације, али се зато увећала инциденција касних CMV реактивација, јер је утврђено да антивирусна терапија успорава опорављање специфичног Т ћелијског цитотоксичног имунског одговора на CMV инфекцију. Код трансплантатираних пацијената, морталитет од CMV пнеумоније је и даље висок, и износи око 70%. Цитомегаловирусна болест гастоинтестиналног тракта се мозе испољити без детектибилне серумске виремије, због чега се тешко разликује од болести калема против домаћина (енгл. graft versus host disease, GvHD) гастроинтестиналног тракта. Профилакса код високоризичних примаоца трансплантата допринела је већем успеху лечења и умањила утицај високоризичног CMV серостатуса, који потенцијално компромитује успех лечења трансплантацијом. Такође, минуциозни мониторинг потенцијалне CMV реактивације након трансплантације, уз примену благоврмене превентивне терапије смањио је ризик од развоја фаталне CMV болести.

Поред утицаја CMV реактивације на морбидитет и морталитет у пост-трансплантационом периоду, примећен је и потенцијални онкопротективни утицај CMV. Наиме, уочена је повезаност повец́ане преваленције CMV-а са смањеном појавом тумора у различитим демографским категоријама становништва широм света. Наведени су и подаци о протективном дејству ране CMV реактивације на релапс акутне мијелоидне леукемије. Овај ефекат онкопротекције од стране ЦМВ присутан је у широком спектру тумора различите хистолошке грађе. Основни разлог за онкопротективни утицај CMV заснован је на имунском одговору који је усмерен на вирус, када су CMV молекули експримирани на туморским ћелијама и на тај начин служе као циљни антигени. Већ неко време истраживачи испитују вирусне антигене присутне у ћелијама канцера као маркере за тумор-специфичну имунотерапију.

На основу свега наведеног може се рећи да CMV испољава бројна “лица” и може се истаћи да је његов утицај  у медицини веома комплексан. Различито се понаша код имунокомпетентних у односу на имуносупримиране особе, а за испитивање његовог онкопротективног ефекта потребна са даља клиничка истраживања.

Аутор текста: Ида Бакрач, ЦСНИРС

Литература:

1. Fishman JA. Overview: cytomegalovirus and the herpesviruses in transplantation. Am J Transplant. 2013;13(3):1-8.


2. Craig JM, Macauley JC, Weller TH, and Wirth P. Isolation of intranuclear inclusion producing agents from infants with illnesses resembling cytomegalic inclusion disease. Proc Soc Exp Biol Med. 1957;94:4-12.


3. Cannon MJ, Schmid DS, Hyde TB. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection. Rev Med Virol. 2010;20:202-13.


4. Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroprevalence in the United States: the national health and nutrition examination surveys, 1988-2004. Clin Infect Dis. 2010;50:1439-47.


5. Dupont L, Reeves MB. Cytomegalovirus latency and reactivation: Recent insights into an age old problem. Rev Med Virol. 2016;26(2):75-89.


6. Ljungman P, Schmitt M, Marty FM et al. A Mortality Analysis of Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus (CMV) in CMV-seropositive Recipients of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Clin Infect Dis. 2020;70(8):1525-1533.


7. Ramanan P and Razonable RR. Cytomegalovirus Infections in Solid Organ Transplantation: A Review. Infect Chemother. 2013; 45(3):260-271.


8. Boeckh M and Ljungman P. How we treat Cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood. 2009;113(23):5711-5719.


9. Green ML, Leisenring WM, Boeckh M et al. CMV reactivation after allogeneic HCT and relapse risk: evidence for early protection in acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122(7):1316-1324.


10. Kumar D and Selzner N. Cytomegalovirus: The “Troll of Transplantation” Is Now the “Troll of Tolerance”. Transplantation. 2020;104(2):238-239.


11. Ahn J, Shin C, Kim YS, Park JS, Jeun SS, Ahn S. Cytomegalovirus-Specific Immunotherapy for Glioblastoma Treatments. Brain Tumor Research. Treatment. 2022;10(3):135–143.