Citomegalovirus i njegova brojna lica

Humani citomegalovirus (engl. cytomegalovirus, CMV) je član virusne podfamilije Betaherpesvirinae iz porodice Herpesviridae. Otkriven 1950-ih godina dvadesetog veka. Radi se o ubikvitarnom virusu koji je naziv dobio po tome što inficirane ćelije domaćina bivaju uvećane, tj. postaju citomegalične. Prevalenca seropozitivnosti varira u svetu od 60 do 100%, i veća je u socioekonomski nerazvijenim zemljama, kod prisutne prenaseljenosti što olakšava prenošenje virusa bliskim kontaktom. U Sjedinjenim Američkim Državama, CMV seroprevalencija iznosi oko 50% među odraslima, iako je veća kod žena, starijih osoba i onih sa nižim prihodima.

Transmisija virusa dešava se direktnim i seksualnim kontaktom, parenteralnim putem ili vertikalno sa majke na plod u toku trudnoće i porođaja, ali i transfuzijom krvi i transplantacijom organa. Primarna infekcija se najčešće dešava u ranom detinjstvu, a u najvećem broju slučajeva je asimptomatska, mada se može ispoljiti i u formi atipične mononukleoze. Nakon primarne infekcije, genom CMV perzistira u brojnim ćelijama domaćina, najčešće ne produkujući virusne partikule, odnosno ostaje u latentnom stanju, zadržavajući mogućnost reaktivacije u slučaju kada postoji supresija imunskog sistema domaćina.

Naime, kod imunokompromitovanih pacijenata podvrgnutih transplantaciji solidnih organa (engl. solid organ transplantation, SOT) ili alogenoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze (engl.  allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT), reaktivacija CMV je česta. Razlog tome je činjenica da pacijent mora da prima dugotrajnu imunosupresivnu terapiju. Kod transplantacije solidnih organa, kao što je transplantacija bubrega, srca, jetre, pluća, najrizičnija situacija je kad je pacijent CMV seronegativan, a donor seropozitivan pre same transplantacije. Tada dolazi do CMV reaktivacije u samom transplantiranom organu, što može da dovede do njegovog odbacivanja. Suprotno tome, kod allo-HSCT najrizičnija je situacija kada je donor seronegativan, a pacijent primalac seropozitivan. U takvoj situaciji dolazi do tzv. infekcije “naivnog” kalema tj. primarne infekcije transplantata sa rizikom da dođe do odbacivanja transplantata ili slabog funkcionisanja istog.  Naime, u toj situaciji u samom transplantatu nisu prisutni specifični T citotoksični limfociti donora nastali kao rezultat prisustva CMV u organizmu donora. Stoga u prva tri meseca nakon allo-HSCT kada u organizmu pacijenta nije došlo do početne rekonstitucije imunskog sistema, a naročito specifičnih CD8+ T limfocita, dolazi do reaktivacije CMV. Citomegalovirusna infekcija kod primaoca transplantata može biti asimptomatska ili se može razviti simptomatska bolest tipa pneumonije, hepatitisa, gastroenteritisa, retinitisa i encefalitisa, pri čemu se bolest moze razviti kao rana ili kasna komplikacija nakon transplantacije.

Sve veći uspeh antivirusne terapije je smanjio incidenciju CMV bolesti na približno 10% u prvoj godini nakon transplantacije, ali se zato uvećala incidencija kasnih CMV reaktivacija, jer je utvrđeno da antivirusna terapija usporava oporavljanje specifičnog T ćelijskog citotoksičnog imunskog odgovora na CMV infekciju. Kod transplantatiranih pacijenata, mortalitet od CMV pneumonije je i dalje visok, i iznosi oko 70%. Citomegalovirusna bolest gastointestinalnog trakta se moze ispoljiti bez detektibilne serumske viremije, zbog čega se teško razlikuje od bolesti kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease, GvHD) gastrointestinalnog trakta. Profilaksa kod visokorizičnih primaoca transplantata doprinela je većem uspehu lečenja i umanjila uticaj visokorizičnog CMV serostatusa, koji potencijalno kompromituje uspeh lečenja transplantacijom. Takođe, minuciozni monitoring potencijalne CMV reaktivacije nakon transplantacije, uz primenu blagovrmene preventivne terapije smanjio je rizik od razvoja fatalne CMV bolesti.

Pored uticaja CMV reaktivacije na morbiditet i mortalitet u post-transplantacionom periodu, primećen je i potencijalni onkoprotektivni uticaj CMV. Naime, uočena je povezanost povećane prevalencije CMV-a sa smanjenom pojavom tumora u različitim demografskim kategorijama stanovništva širom sveta. Navedeni su i podaci o protektivnom dejstvu rane CMV reaktivacije na relaps akutne mijeloidne leukemije. Ovaj efekat onkoprotekcije od strane CMV prisutan je u širokom spektru tumora različite histološke građe. Osnovni razlog za onkoprotektivni uticaj CMV zasnovan je na imunskom odgovoru koji je usmeren na virus, kada su CMV molekuli eksprimirani na tumorskim ćelijama i na taj način služe kao ciljni antigeni. Već neko vreme istraživači ispituju virusne antigene prisutne u ćelijama kancera kao markere za tumor-specifičnu imunoterapiju.

Na osnovu svega navedenog može se reći da CMV ispoljava brojna “lica” i može se istaći da je njegov uticaj  u medicini veoma kompleksan. Različito se ponaša kod imunokompetentnih u odnosu na imunosuprimirane osobe, a za ispitivanje njegovog onkoprotektivnog efekta potrebna sa dalja klinička istraživanja.

Autor teksta: Ida Bakrač, CSNIRS

Literatura:

1. Fishman JA. Overview: cytomegalovirus and the herpesviruses in transplantation. Am J Transplant. 2013;13(3):1-8.


2. Craig JM, Macauley JC, Weller TH, and Wirth P. Isolation of intranuclear inclusion producing agents from infants with illnesses resembling cytomegalic inclusion disease. Proc Soc Exp Biol Med. 1957;94:4-12.


3. Cannon MJ, Schmid DS, Hyde TB. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection. Rev Med Virol. 2010;20:202-13.


4. Bate SL, Dollard SC, Cannon MJ. Cytomegalovirus seroprevalence in the United States: the national health and nutrition examination surveys, 1988-2004. Clin Infect Dis. 2010;50:1439-47.


5. Dupont L, Reeves MB. Cytomegalovirus latency and reactivation: Recent insights into an age old problem. Rev Med Virol. 2016;26(2):75-89.


6. Ljungman P, Schmitt M, Marty FM et al. A Mortality Analysis of Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus (CMV) in CMV-seropositive Recipients of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation. Clin Infect Dis. 2020;70(8):1525-1533.


7. Ramanan P and Razonable RR. Cytomegalovirus Infections in Solid Organ Transplantation: A Review. Infect Chemother. 2013; 45(3):260-271.


8. Boeckh M and Ljungman P. How we treat Cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood. 2009;113(23):5711-5719.


9. Green ML, Leisenring WM, Boeckh M et al. CMV reactivation after allogeneic HCT and relapse risk: evidence for early protection in acute myeloid leukemia. Blood. 2013;122(7):1316-1324.


10. Kumar D and Selzner N. Cytomegalovirus: The “Troll of Transplantation” Is Now the “Troll of Tolerance”. Transplantation. 2020;104(2):238-239.


11. Ahn J, Shin C, Kim YS, Park JS, Jeun SS, Ahn S. Cytomegalovirus-Specific Immunotherapy for Glioblastoma Treatments. Brain Tumor Research. Treatment. 2022;10(3):135–143.